CERVELLO E SISTEMA IMMUNE

La verità scientifica sul dialogo 

cervello - sistema immunitario 

e la sua influenza sulla salute.


1°. Il cervello non distingue tra uno stress  e un virus

Negli anni 60-70 del secolo scorso uno sparuto gruppo di ricercatori a Davos in Svizzera e a Belgrado nell'ex-Yugoslavia cominciò ad ipotizzare che il sistema nervoso centrale (cervello) e periferico (sistema nervoso autonomo simpatico e vagale), unitamente a quello ormonale potessero influenzare la maturazione del sistema immunitario e la sua funzione di difesa contro le infezioni. In quel tempo i mezzi investigativi erano, se paragonati a quelli odierni, alquanto rozzi e semplici, tuttavia la produzione scientifica del gruppo svizzero guidato da E. Sorkin e del gruppo jugoslavo di B. Jankovic pose solide basi per il riconoscimento della realtà fisiologica, e cioè che i tre sistemi, quello nervoso, quello ormonale e quello immunitario sono strettamente collegati dal punto di vista funzionale e si influenzano a vicenda. Nacque così allora quella importante disciplina interdisciplinare che viene definita con termini che vanno da psico - neuro- immunologia (PNI) a Neuroimmmunomodulazione (NIM) e che a distanza di oltre 50 anni comincia a produrre nuovi approcci terapeutici in diverse gravi malattie che coinvolgono direttamente o indirettamente il sistema immunitario. Mezzo secolo di ricerche sono un tempo considerevole ma che é stato necessario per identificare le molecole di questi vitali e complicatissimi sistemi che ne costituiscono il linguaggio comune.

Può forse interessare conoscere come mai sono stati coniati due diversi nomi per definire una stessa disciplina. Il fatto é che sin dall'inizio si crearono due approcci di studio diversi, il primo guidato da ricercatori con formazione di tipo psichiatrico cercò di mettere in relazione le emozioni e i vari stati psicologici con l'incidenza di alcune malattie e di studiarne l'eventuale rapporto causa-effetto. Il secondo condotto da biologi, neurologi e endocrinologi cominciò da subito a cercare di individuare le molecole comuni ai tre sistemi e i loro relativi meccanismi d'azione. Il termine PNI fu coniato negli anni 70 da Robert Ader della Rochester University di New York mentre NIM fu inventato nello stesso periodo da Novera Spector del National Institute of Health, di Bethesda.

Qui presenterò gradualmente e in forma accessibile alcune delle conquiste che ritengo tra più le rilevanti di questo affascinante campo di ricerca privilegiando quelle a cui ho contribuito personalmente non per vanagloria ma semplicemente perché le conosco meglio.

Cominciamo dalla fondamentale scoperta che alcune sostanze di tipo infiammatorio rilasciate dai globuli bianchi durante la loro funzione di difesa contro un'infezione, sono in grado di attivare la stessa risposta nervosa e ormonale che in assenza di infezioni viene attivata dallo stress psicofisico. Questa importante scoperta si deve essenzialmente al lavoro di Hugo Besedovsky che conobbi quando nel 1975 raggiunsi il gruppo di Ernst Sorkin in qualità di collaboratore postdoc di Walter Pierpaoli. In quel tempo Hugo era infatti a Davos dove iniziò il lavoro  che condusse poi all'importante risultato .

Senza entrare in particolari troppo tecnici si tratta del seguente meccanismo:

Quando il sistema immunitario con le sue popolazioni di globuli bianchi che circolano nel sangue e risiedono nei linfonodi viene attivato da un agente infettivo sia esso un virus o un batterio va incontro ad una serie di fenomeni che portano alla produzione di sostanze di tipo infiammatorio, definite citochine, che stimolano la difesa contro l'infezione. Tuttavia questo comporta la proliferazione dei globuli bianchi chiamati linfociti che normalmente si riscontra clinicamente attraverso l'analisi del sangue oppure per il fatto che i linfonodi che presidiano la zona dove c'é l'infezione s'ingrossano. Durante la lotta del sistema immune contro l'infezione si verificano fenomeni come la febbre , dolori muscolari o al capo e malessere. Questi sintomi sono causati non tanto dall'infezione in quanto tale ma soprattutto dalle citochine coinvolte nella reazione di difesa del sistema immunitario. Quando dopo qualche tempo l'agente infettivo viene finalmente debellato mediante la produzione di anticorpi e di particolari linfociti, diventa necessario che il sistema immune torni alla sua normale condizione di riposo, nel caso contrario e cioè di un sistema immunitario cronicamente attivato potrebbero aumentare i rischi di malattie linfoproliferative (leucemie, linfomi) o di malattie autoimmuni. Ecco che allora , e qui sta il nocciolo della scoperta di Hugo, interviene l'asse ipofisi-corteccia ( parte esterna) delle ghiandole surrenali che fa aumentare l'ormone dello stress e cioè il cortisone che attraverso la sua azione anti-infiammatoria inibisce la proliferazione dei leucociti e riporta il sistema immunitario nel suo stato fisiologico di riposo. Ma come succede questo fatto che un'infezione causa l'attivazione degli stessi meccanismi messi in moto da un'emozione come la rabbia, l'ansia o la paura? Attraverso la produzione da parte dei leucociti di una particolare citochina, l'interleuchina-1 (IL-1) che circolando nel sangue attiva direttamente nel cervello la stessa risposta che può essere attivata da uno stress.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2443979

 Ecco che allora si capisce perfettamente come lo stress cronico causato da stati d'ansia, di paura o di adattamento a varie situazioni ambientali possa sopprimere la capacità del sistema immune di far fronte in modo efficace agli agenti infettivi e quindi si comprende anche perché in situazioni di stress sia più facile ammalarsi.


    • Figura  tratta  da Sternberg, Nature Reviews Immunology 6, 318-328, 2006.
    • Le cellule del sistema immune (immune cells)  secernono le citochine (cytokines) le quali agiscono esattamente nello stesso punto del cervello sul quale agisce lo stress ( stressors) e la sua risposta sottoforma della secrezione dell'ormone adrenocorticotropo che agendo sulle ghiandole surrenali (Adrenal gland) causa la secrezione di cortisolo (Glucocorticoids)

2. BLUCOVALENTE 

ovvero 

L' ORMONE MELATONINA

2.1 Un po' di storia

Strano il titolo vero? Il fatto é che la melatonina o N-acetil-5-metossi-serotonina, ed é di questa sostanza che stiamo parlando, può essere definito l'ormone blucovalente. Ma come mai? Diciamo subito che i meccanismi sottesi a questa affermazione sono molto complessi, basti qui ricordare che la sintesi e secrezione della melatonina nella ghiandola pineale é regolata principalmente dalla luce blu, o meglio dalla lunghezza d'onda che nello spettro di diffrazione della luce bianca corrisponde al blu. Vedremo in seguito più in dettaglio come questo avviene.

Intanto diciamo subito che cosa questa molecola ormai diventata famosa non é: SICURAMENTE NON É UN INTEGRATORE ALIMENTARE e questo in barba a tutta la normativa vigente. La melatonina per le sue caratteristiche fisiologiche é un ormone, punto e basta. Che poi abbia molteplici funzioni é vero, possiamo infatti dire che sia un ormone pleiotropico, parola che significa infatti "dalle molteplici azioni", Pleiotropia. Bisogna poi distinguere tra melatonina sintetizzata dalla ghiandola pineale e che viene secreta nel sangue con un ritmo circadiano (circa dies : 24 ore) e melatonina sintetizzata in tessuti e cellule extrapineale: la prima funziona secondo il classico schema ormonale ( produzione localizzata in una ghiandola, secrezione nel sangue e azione a distanza) mentre la seconda no, come del resto avviene per la gran parte degli altri ormoni che pure vengono sintetizzati in cellule diverse dalle ghiandole endocrine. Basti per tutti l'esempio dell'ormone della crescita che viene sintetizzato oltre che dall'ipofisi anche dai linfociti. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7989474

Ma andiamo per ordine.

La prima volta che sentii parlare di melatonina fu nell'inverno del 1975-1976. In quel periodo ero in Svizzera al Medizinisches Forschungsinstitut di Davos con Walter Pierpaoli , Hugo Besedovsky ed Ernst Sorkin. Dopo due anni meravigliosi passati tra il lavoro appassionante e stupende sciate a meno 26° (quell'inverno fu freddissimo), mi traferii a Rehovot in Israele, al Weizmann Institute for Science per una ricerca sulle cause della leucemia. Fu un balzo incredibile dal piccolo paese a 1600 m in mezzo alle Alpi grigionesi al caldo e soleggiato paese mediorientale pochi anni dopo la guerra del Kippur. Il Weizmann Institute fu per me una scoperta entusiasmante! Un posto in cui bastava essere intraprendente e potevi imparare quasi ogni cosa: dalla botanica all'astrofisica. Fu nella biblioteca del Department of Chemical Immunology, che trovai un libro sulla melatonina. Sbocconcellando il panino che allora costituiva regolarmente il mio pranzo imparai che la sostanza é prodotta da una ghiandola a forma di pigna (da cui il termine pineale) situata nell'uomo nel terzo ventricolo cerebrale( praticamente in mezzo al cervello), già identificata da Cartesio come sede dell'anima e definita terzo occhio dalle filosofie orientali. La molecola era stata isolata dalle urine di topo e identificata nel 1958 da Aaron Lerner dell' Università di Yale. Il nome assegnatole derivava dal fatto che già nel 1917 MacCord e Allen avevano notato che l'estratto delle ghiandole pineali delle mucche schiariva la pelle delle rane, in altre parole dava "tono" ai melanociti della pelle che inducevano lo schiarimento della cute degli anfibi riassorbendo la melanina. Nel 1977 tutto quello che si sapeva su questa sostanza era che la sua produzione e rilascio da parte della ghiandola pineale dipendeva dal ritmo giornaliero o circadiano del giorno e della notte (luce- buio) e che regolava l'estro negli animali a riproduzione stagionale. La cosa che allora mi colpì fu che in tutti gli animali fino allora studiati, la melatonina era prodotta e secreta unicamente in assenza di luce cioè solo durante la notte anche negli animali con attività notturna e che il segnale che innescava il comportamento riproduttivo era la variazione sia positiva che negativa della sua produzione in corrispondenza delle stagioni (diminuzione in primavera o aumento in autunno). Per esempio nei roditori che si accoppiano in primavera é la diminuzione di melatonina in corrispondenza dell'allungamento dei giorni a dare il segnale mentre negli ungulati che si accoppiano in autunno é l'esatto contrario. Ovviamente questo meccanismo unitamente alla lunghezza del periodo di gestazione nelle diverse specie serve soprattutto a garantire la massima sopravvivenza della prole.

Tornando un attimo alla mia affermazione su cosa non é la melatonina, avete mai sentito di un integratore alimentare in grado di fare queste cose? Tra l'altro sembra pure che la melatonina abbia un ruolo anche nella riproduzione umana. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18044344

In ogni caso, leggendo e leggendo improvvisamente mi parve chiaro che la melatonina fosse una sostanza che aiuta l'organismo ad adattarsi all'ambiente in cui vive. La riflessione seguente fu un'ipotesi: ma allora forse la melatonina potrebbe influenzare anche il sistema immunitario che difendendoci dagli agenti patogeni è il sistema che più di altri ci aiuta ad adattarci all'ambiente.

L'ipotesi restò tale ancora per diversi anni fino a quando le mie vicissitudini di lavoro mi fecero approdare in Locarno nel 1981 all'Istituto Cantonale di Patologia . Nella ridente cittadina ticinese mi occupai per i primi anni dell'effetto clinico di estratti batterici poi finalmente ebbi l'occasione nel 1984 di tentare l'avventura: un progetto tutto mio sul possibile effetto immunologico della melatoniona inviato al Fondo nazionale Svizzero per la Ricerca affinché fosse valutato e sostenuto finanziariamente.

Il primo commento che ricevetti fu negativo: uno degli esperti a cui era stato sottomesso il mio progetto rispose letteralmente: il sistema immunitario è già molto complesso, non vedo l'utilità di aggiungere ulteriori e probabilmente inutili complicazioni!

Quell'esperto si sbagliava e di grosso, come vedremo in seguito.

2.2 Qualche cenno sulla fisiologia della melatonina

Il meccanismo che regola la sintesi della melatonina nella ghiandola pineale é stato scoperto nei suoi dettagli solo negli anni 90 del secolo scorso. Fino allora si pensava che tutti gli effetti della luce compreso la costrizione pupillare e il ritmo circadiano della melatonina fosse mediato dai coni e bastoncelli che nella retina permettono la visione. Fu solo l'avvento dell'ingegneria genetica che alla fine degli anni 90 permise a Russel Foster e colleghi di costruire topi senza coni e bastoncelli, topi praticamente ciechi ma che mantenevano la sensibilità alla luce in termini di costrizione pupillare e regolazione del ritmo circadiano di melatonina. Un'osservazione analoga fu poi fatta in persone non vedenti tra le quali, una buona percentuale mantiene la sensibilità neuroendocrina alla luce in analogia con i topi geneticamente modificati. Con l'avanzare degli studi si scoperse poi che la spiegazione sta nell'esistenza nella parte anteriore della retina di particolari cellule fotosensibili diverse dai coni e i bastoncelli che garantiscono la visione e che sono direttamente collegate con il nucleo soprachiasmatico nel cervello, cioè con l'orologio biologico dei ritmi circadiani, e attraverso questo alla ghiandola pineale. Infatti l'eccitazione di tali cellule non é collegata alla visione ma segue un percorso nervoso parallelo nel nervo ottico ma con una funzione diversa dalla visione cosciente. In parole semplici ciò che avviene é quanto segue: queste particolari cellule ganglionari della retina contengono un fotopigmento chiamato melanopsina sensibile soprattutto alla lunghezza d'onda della luce che corrisponde al blu. Per cui in presenza di luce il segnale nervoso conseguente all'eccitazione della melanopsina raggiunge la ghiandola pineale e inibisce la sintesi di melatonina per cui durante il giorno la melatonina viene prodotta in piccolissime quantità. In assenza di luce però le cose s'invertono, il segnale nervoso che raggiunge la ghiandola pineale determina il rilascio locale di un mediatore nervoso chiamato noradrenalina che avvia la sintesi di melatonina e la sua secrezione nel sangue. Ecco che allora si realizza quello che é il ritmo circadiano della melatonina, che dipendendo dall'alternarsi luce e buio del giorno e della notte segue oltre che un ritmo giornaliero anche ovviamente un ritmo stagionale. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27326/ - ch08Amelan.sec2

La cosa interessante é che l'esposizione alla luce blu durante il giorno come avviene tipicamente all'aperto in una bella mattina di sole é altamente benefica perché rinforza il ritmo della melatonina durante la notte. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25526564 Ecco quindi spüiegato il motivo del " blucovalente".

La melatonina secreta circola poi nel sangue e agisce sugli organi e sulle cellule che esprimono sulla loro superficie delle proteine in grado di riconoscere specificamente l'ormone melatonina. Queste proteine sono di due tipi (MT1 e MT2) e tramettono il segnale della melatonina all'interno delle cellule, né più , né meno di quello che avviene per gli altri ormoni.

2.3 La melatonina e il sistema immune

Si sbagliava così tanto il relatore del mio primo progetto di ricerca che dopo quache anno riuscii a pubblicare la primissima evidenza che la melatonina era in grado di modulare la risposta anticorpale nei topi e antagonizzare l'effetto inibente sulla stessa del cortisone e dello stress. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2944914

Oggi a 30 anni di distanza le pubblicazioni che in un modo o nell'altro confermano l'azione immunologica della melatonina sono circa 1500.

Non è questa la sede per esporre una dettagliata rassegna dei principali effetti immunomodulanti della melatonina. Desidero solo esporre brevemente lo stato attuale delle conoscenze in questo campo. La melatonina agisce attivando i suoi recettori che sono presenti sulle cellule immunocompetenti e così facendo può esercitare un effetto immunostimolante ma anche, sorprendentemente, esercitare l'effetto opposto. Il meccanismo dipende dalla stimolazione o inibizione nelle cellule del sistema immune della sintesi di citochine, sostanze ad azione infiammatoria o anti- infiammatoria che costituiscono nel loro insieme il linguaggio comune al sistema immune e al sistema nervoso. Naturalmente e la melatonina lo dimostra, é vero anche l'opposto: le sostanze come le molecole rilasciate dai nervi che servono alla trasmissione dei segnali del cervello possono esercitare un effetto anche sul sistema immunitario. Infatti la melatonina é stata usata con successo per combattere infezioni sperimentali batteriche e virali. È stata anche usata come agente terapeutico anche in modelli di shock settico, contro la malaria, vari tipi di encefalite ed é stata recentemente proposta come rimedio contro l'Ebola.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25611054 

Tuttavia esistono evidenze che la melatonina possa essere di beneficio nelle malattie autoimmuni attraverso un meccanismo anti-infiammatorio. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23727938.

Per conciliare questa apparente discrepanza é stato recentemente proposto che la melatonina agisca in maniera intelligente sul sistema immune ottimizzandone la risposta nelle varie situazioni.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23609496

Ancora più recentemente un importante studio pubblicato su Cell ha dimostrato che nei pazienti affetti da sclerosi multipla gli episodi di esacerbazione stagionale della malattia possono essere messi in relazione con una diminuita produzione di melatonina, suggerendo nel contempo che l'ormone possa esercitare un effetto benefico nella malattia attraverso la sua capacità di stimolare una particolare popolazione di linfociti con funzione immunoregolatoria. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26359987

Interessante non vi pare? Ma allora direte voi come mai la melatonina non viene usata come farmaco per combattere le infezioni oppure come agente terapeutico nei disordini immunitari tipo la Sclerosi Multipla? Per capire le ragioni di questa sorprendente assenza bisogna fare qualche passo indietro e ritornare negli anni 90. In quel tempo l'evidenza che la melatonina poteva esercitare interessanti azioni sul sistema immunitario era ormai accettata e condivisa, tanto che alcune industrie farmaceutiche francesi e svizzere studiavano il modo di sintetizzare delle molecole analoghe alla melatonina in modo da poterle poi brevettare e vendere come farmaci. Si deve sapere infatti che nessuna sostanza naturale e quindi neanche la melatonina può essere coperta da brevetto.

Ovviamente la protezione data da un brevetto é la condizione sine qua non per investire l'enorme quantità di denaro necessaria a finanziare tutti le fasi di sviluppo di un nuovo farmaco. Sennonché , inopinatamente, verso la fine degli anni 90 uscì un libro in inglese scritto da noti ricercatori  che presentava la melatonina come una sostanza miracolosa in grado addirittura di arrestare la vecchiaia, una sorta di magica panacea in grado di debellare quasi di tutti i mali che affliggono l'umanità. Queste incredibili affermazioni scritte da ricercatori "autorevoli" ebbero un grande successo mediatico ma anche l'effetto di far fuggire a gambe levate tutte le industrie farmaceutiche interessate a sviluppare seriamente degli analoghi della melatonina. Ormai, come si suole dire, la sostanza era stata ampiamente sputtanata, tanto che nessuno ha mai più fatto gli studi  necessari a dare alla molecola la sua giusta collocazione scientifica, farmacologica e terapeutica tanto che ancora oggi viene spacciata come un qualsiasi banale integratore alimentare. 

Tuttavia recentemente sono apparsi analoghi della melatonina  che hanno la particolaritä di agire selttivamente su uno dei recettori dell'ormone  oppure  agiscono anche sui recettori di altre sostanze come la serotonina. Vengono usati per lo più come antidepressivi e come regolatori del sonno.

2.4 Ritmo sonno-veglia, melatonina e salute.

L'argomento enunciato nel titolo di questo capitolo richiederebbe la stesura di un intero libro per essere descritto in tutti i suoi aspetti. Io qui mi limiterò ad esporre alcuni concetti essenziali e a riportare le evidenze più importanti sul ruolo del sonno e della melatonina per la nostra salute.

Per capire il seguito occorre però fare un piccolo passo indietro e ritornare a parlare di fisiologia. Come ho detto più sopra la melatonina é prodotta e rilasciata nel sangue dalla ghiandola pineale durante le ore notturne in assenza di luce. L'orologio biologico che genera questo ritmo è localizzato nel nucleo soprachiasmatico (NSC) dell'ipotalamo alla base del cervello. Si tratta di un gruppo di neuroni situati nei pressi del chiasma ottico (la zona del cervello dove i nervi ottici s'incrociano per unire i segnali visivi trasmessi dalle due retine dei nostri occhi e ottenere così una visione corretta) che controllano i ritmi circadiani come quello del sonno, della temperatura corporea e degli ormoni. Esiste una vastissima serie di osservazioni che associano disturbi dei ritmi circadiani alle più diverse malattie. Non starò a elencarle tutte perché sono veramente molte, basti come esempio citare stati patologici come la depressione, alcune malattie autoimmunitarie, il diabete, la predisposizione a contrarre malattie infettive, i disordini da stress post traumatico, il Parkinson, le malattie cardiovascolari e diversi tipi di tumore. Sia ben chiaro che associazione non significa relazione di causa-effetto anche se non la esclude.

Ora per apprezzare il ruolo che la melatonina ha in tutto il sistema bisogna sapere che é proprio lei la sostanza che contribuisce a sincronizzare il SNC sincronizzando i ritmi circadiani ormonali, metabolici e del ciclo sonno-veglia con l'ambiente esterno in modo da fronteggiare efficacemente gli stress ambientali. Sembra che il noto effetto regolatore della melatonina sul sonno possa proprio dipendere dal suo effetto sul NSC. È stato anche osservato che l'azione di uno degli analoghi della melatonina registrati come antidepressivo, una sostanza chiamata agomelatine che agisce sui recettori sia della serotonina sia della melatonina , sembra possa essere messa in relazione con la sua azione regolatrice del sonno. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19326288

L'azione della melatonina sul sonno é però ancora in parte controversa perché non esistono evidenze definitive che agisca migliorando il sonno in individui sani. A me questo sembra ovvio, in quanto in presenza di un normale ritmo e produzione dell'ormone, l'assunzione di melatonina esogena non può certamente migliorare una condizione già ottimale. Invece in altre situazioni in cui i disturbi del sonno sono associati a un'altra patologia sembra che la melatonina e i suoi analoghi abbiano un'azione terapeutica. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25207602

La melatonina non é un ipnotico e a differenza delle benzodiazepine non causa dipendenza né effetti da astinenza. È invece noto che l'uso di sonniferi aumenta il rischio di mortalità per overdose, morte notturna improvvisa, infezioni, cancro, depressione e suicidio, incidenti automobilistici, cadute e altri incidenti. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27303633


Il ritmo sonno-veglia é uno dei più importanti ritmi circadiani. Da molti anni é ormai stato assodato che i disturbi del sonno, indotti da patologie o da uno stile di vita scorretto possono avere, se protratti nel tempo, gravissime conseguenze anche e soprattutto a livello del sistema immune e quindi sulla nostra capacità di difesa contro le infezioni. Ma come mai il sonno é così importante per le nostre capacità di difesa? Durante il sonno gli ormoni che generalmente esercitano un'attività di soppressione del sistema immune diminuiscono notevolmente. Tra questi abbiamo l'asse ipotalamo-surrene (cortisone) quello che, come abbiamo visto, può essere attivato sia dallo stress sia da un'infezione, i trasmettitori del sistema nervoso simpatico come l'adrenalina e la noradrenalina che anche mediano l'effetto dello stress e in aggiunta, come vedremo in un prossimo capitolo, possono deprimere direttamente il sistema immune. Al contrario aumentano gli ormoni che hanno un effetto positivo sul sistema immune come l'ormone della crescita, la prolattina e la nostra amica melatonina. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4961463/? Inoltre nella SM sono frequenti i disturbi del sonno e questo sembra poter essere messo in relazione ad un alterato ritmo di melatonina https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24321163. L'osservazione appare tanto più interessante in quanto, come riportato più sopra, le recrudescenze della malattia sono più frequenti nelle stagioni in cui la melatonina é bassa.

Diventa quindi evidente che i disturbi del sonno o la sua scarsità, a lungo andare producono un'alterazione del sistema immune con tutte le conseguenze che si possono immaginare. Esiste tutta una serie di studi che associano infatti l'insonnia cronica e/o altri disturbi circadiani del ritmo sonno-veglia ad un'aumentata mortalità per varie cause incluse quelle infettive.

Visto l'enorme numero di persone che soffrono di questi disturbi soprattutto nei paesi occidentali, il problema ha un serio e negativo impatto sulla salute pubblica e sui costi della sanità. Sarebbe materia per un serio dibattito politico di prevenzione sanitaria, ma si sa, quello che conta oggi per tutti i politici é solo la crescita del PIL


2.5 MELATONINA E CANCRO

Una sintesi di quello che  ritengo importante in questo  argomento  


Argomento molto delicato e rischioso, quindi per evitare ogni equivoco diciamo subito che la melatonina NON cura il cancro.

Tuttavia é doveroso segnalare che può esistere una nesso melatonina-cancro sotto diversi aspetti. Le neoplasie che sono state messe in relazione con disturbi del ritmo circadiano e quindi anche ad un'alterata produzione di melatonina é soprattutto il cancro della mammella nelle donne, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25876649 .


Questo tipo di relazione si deve intendere perlopiù di tipo indiretto, nel senso che la diminuita produzione notturna di melatonina funge da spia rivelatrice del disordine circadiano stesso che però assieme alla melatonina influenza negativamente numerosi altri ritmi nervosi e ormonali oltre ai ritmi genetici intracelllulari. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24099911

Così, passando in rassegna la letteratura scientifica, si può sicuramente affermare che i disordini dei ritmi circadiani possono promuovere alcuni tumori. Intendiamoci: promuovere non significa causare, infatti le cause di un tumore sono molteplici e coinvolgono sempre una mutazione genetica. In altre parole, data una mutazione genetica cancerogena avvenuta per caso o per l'influenza di fattori ambientali, una rottura dei ritmi circadiani potrebbe favorire la crescita del tumore. Quello che invece non si può né si deve affermare é che i tumori compaiono perché la produzione di melatonina é bassa. Di conseguenza nessuna terapia basata sulla melatonina potrà mai combattere efficacemente una neoplasia conclamata. Esistono, é vero, numerosi studi che mostrano come la melatonina ad alte dosi possa inibire in vitro la crescita di alcuni tumori, tuttavia non esistono evidenze cliniche di guarigione in pazienti oncologici trattati con melatonina.

Le cose potrebbero essere tuttavia molto diverse quando si parli di prevenzione. Infatti se é vero che la melatonina sincronizza i ritmi circadiani con l'ambiente agendo anche sul principale orologio biologico nel NSC, uno stile di vita che ne favorisca la produzione evitando l'esposizione cronica alla luce nelle ore notturne può avere un effetto protettivo contro l'insorgenza di questi tumori. I meccanismi sottesi a questa azione che, sia chiaro, non é protezione assoluta, non sono ancora del tutto conosciuti ma sicuramente gli effetti della melatonina e, cosa molto importante, del sonno sul sistema immunitario potrebbero giocare un ruolo molto importante. È infatti ormai fuori di dubbio che il sistema immunitario eserciti un ruolo di controllo dei tumori anche se spesso purtroppo il microambiente creato dalle cellule tumorali riesce a eludere le difese immunitarie.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27658710

Ma allora , direte voi, basterebbe assumere uno o due milligrammi di melatonina alla sera per stare tranquilli, o no?

La risposta a questa domanda non esiste, in quanto nessuno ha mai studiato l'effetto di un trattamento cronico con la melatonina sull'incidenza di questi tumori nell'uomo. Questo fatto non deve sorprendere essenzialmente per due motivi: il primo e forse il più importante é che uno studio del genere avrebbe costi proibitivi perché per avere un senso dovrebbe arruolare molte migliaia di volontari per un tempo molto lungo. Il secondo é che l'assunzione per via orale ( la più semplice) di melatonina non riproduce per nulla l'andamento notturno della sua concentrazione nel sangue. L'ingestione 1 mg di melatonina causa dopo un'ora circa un picco di concentrazione ematica pari a circa 1000 volte la più alta concentrazione fisiologica notturna e poi decade velocemente dimezzandosi ogni 30 minuti circa. Il risultato é una curva di concentrazione ematica ( i valori di concentrazione nel sangue raffigurati in un grafico in rapporto al tempo) che non riproduce nemmeno lontanamente la curva fisiologica. E qui occorre ricordare che se esiste un effetto preventivo anti-tumorale della melatonina riguarda sicuramente la sua secrezione fisiologica che agisce sulle cellule bersaglio alla giusta concentrazione e per un tempo sufficiente.

Recentemente la ricerca si sta orientando sulla sintesi di preparazioni di melatonina a lento rilascio in modo da produrre una curva di concentrazione sanguigna più simile a quella fisiologica e/o di analoghi della melatonina con specificità recettoriale, cioè che possono legarsi selettivamente a uno o all'altro dei due recettori della melatonina. Questo approccio potrebbe rivelarsi molto importante e produrre gradite sorprese

nel futuro in molti campi.

Ma ritornato alla melatonina tout court, le prospettive cambiano radicalmente quando si consideri il suo uso in associazione con le classiche terapie anti-tumorali, leggi radioterapia e chemioterapia. Nel 1994 io pubblicai la prima evidenza che in un modello sperimentale di terapia oncologica, l'associazione di melatonina con un farmaco ancora oggi in uso, la ciclofosfamide, riusciva ad azzerare gli effetti indesiderati sul sistema immune e sul sangue senza tuttavia influenzarne la potenza terapeutica contro il tumore https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8162592.

 L'osservazione pubblicata su Cancer Research fu di notevole importanza perché il fattore che limita l'uso dei farmaci chemoterapici é la loro incapacità di distinguere il bersaglio. In altre parole non agiscono solo sulle cellule cancerose ma anche su quelle sane producendo gravi effetti tossici. Questo tipo di risultato é stato poi riprodotto in molti altri studi in cui la melatonina é stata associata ad altri farmaci e anche alla radioterapia con effetti benefici. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22019490

Il fatto che non venga ancora usata nella normale routine clinica probabilmente dipende ancora una volta dal pessimo servizio che nei primi anni 2000 quegli "illustri" ricercatori hanno reso alla reputazione della melatonina (vedi capitolo 2.3).

Speriamo che qualche nuovo analogo della melatonina possa essere brevettato e quindi usato in tal senso.

A concentrazioni piuttosto alte la melatonina agisce poi come un potente anti-ossidante. La sua potenza non é inferiore a quella della vitamina C o E, tuttavia ha il vantaggio di entrare molto più facilmente nelle cellule delle vitamine e di agire a livello dei mitocondri, gli organuli ( piccole astrutture all'interno delle cellule riconoscibili al microscopio) che forniscono energia a tutte le cellule. Grazie a questa azione l'ormone può esercitare un effetto inibente sulla produzione di radicali liberi (sostanze tossiche derivanti dalla respirazione dell'aria) e di molecole infiammatorie implicate nella cancerogenesi in una varietà di modelli sperimentali. Ciononostante affermare, come molti autori fanno, che la melatonina possegga un effetto antitumorale grazie alla sua azione antiossidante, allo stato attuale delle conoscenze significherebbe tornare alla teoria di Linus Pauling, premio Nobel per la chimica nel 1954, secondo la quale per curare il cancro bisognava ingerire megadosi di vitamina C.


3. L'Influenza

Come il Sistema Immune ci difende dai virus

I Virus dell'Influenza

I virus influenzali sono del genere Orthomixovirus di tipo A. Si tratta di virus tondeggianti del diametro di circa 100 nanometri (milionesimi di millimetro) che contengono acido ribonucleico (in inglese: Ribonucleic acid, RNA) rivestito da un involucro di molecole di grassi in cui sporgono all'esterno delle proteine di superficie. Tutti i virus per riprodursi devono causare un'infezione. Infatti, quando il virus infetta una cellula, l'acido ribonucleico sfrutta come un parassita il macchinario biochimico della stessa per replicarsi e generare proteine di sostegno per se stesso e per l'involucro esterno del virus. Le proteine che sporgono dall'involucro sono l'emoagglutinina (H) e la neuraminidasi (N). La struttura molecolare di queste proteine viene usata per definire in nuovi sottotipi virali ( per esempio H7N3, H5N 2, H5N1 ecc).

In genere se una molecola A è in grado di riconoscere chimicamente una molecola B, si dice che A funziona da "recettore" di B. L'acido sialico presente in molecole della superficie cellulare può essere riconosciuto come recettore da una porzione della proteina H del virus e questo gli permette di legarsi e di fondersi con la membrana delle cellule dell'ospite. La N funziona come un enzima in grado di degradare l'acido sialico, e così facendo previene l'aggregazione dei virus neoformati nelle cellule infettate e ne promuove la dispersione diffondendo l'infezione. 

Tipicamente, l'influenza si trasmette per via aerea attraverso tosse e starnuti che creano aerosol contenenti il virus. Il virus può anche essere trasmesso per contatto dalla saliva, dalle secrezioni nasali, dalle feci e dal sangue. Nell'ambiente, il virus può sopravvivere a lungo nei tessuti di animali morti e nelle feci soprattutto a basse temperature. A temperature sotto lo zero, il virus rimane vitale indefinitamente, mentre é rapidamente inattivato dal calore ( > 56° C) e completamente distrutto dalla cottura dei cibi.

La Risposta Immunitaria Antivirale

La principale arma di difesa contro le infezioni è ovviamente costituita dal sistema immunitario. La risposta immune contro i virus influenzali ha generalmente come bersaglio le proteine H e N dell'involucro virale ma la sua efficacia varia da individuo ad individuo perché dipende dal patrimonio genetico. In particolare, i geni del Complesso Maggiore di Istocompatibilità [in inglese: Major Histocompatibility Complex (MHC).  Il MHC è costituito essenzialmente da due famiglie di proteine che si definiscono di classe I o di classe II. Il MHC-I è espresso sulla superficie di tutte le cellule dell'organismo e pertanto costituisce una sorta di firma biologica del genoma individuale. Quello di classe II è invece espresso solo sui globuli bianchi (leucociti) del sistema immunitario ed è essenziale per la risposta agli agenti infettivi. Infatti, per essere riconosciuto dal sistema immunitario, un agente infettivo deve essere fagocitato da particolari leucociti che sono presenti soprattutto nei tessuti a contatto con l'ambiente esterno come la pelle, il tratto gastrointestinale e le mucose dell'albero respiratorio. Questi particolari globuli bianchi si chiamano cellule dendritiche e fungono da vere e proprie sentinelle contro gli agenti patogeni. Quando sono a riposo estendono dei sottili prolungamenti (dendriti) che si insinuano tra le cellule del tessuto e per questo presentano una vaga forma stellata. La presenza di questi prolungamenti, che identificano appunto le cellule dendritiche, costituisce una vera e propria di rete di monitoraggio del tessuto attraverso l'espressione di un particolare tipo di recettori in grado di avvertire la presenza di agenti infettivi. I recettori si chiamano Toll-like receptors, una famiglia di molecole sulla superficie delle cellule identificata nei mammiferi negli anni 90. Lo strano nome" Toll" di queste molecole significa in tedesco "sorprendente, fantastico"e sembra sia stata l'esclamazione dello scienziato germanico quando le identificò inizialmente nei moscerini della frutta nel 1988. I seguito, si scoprì che questi recettori sono presenti anche nei mammiferi dove svolgono la funzione di sentinelle immunitarie. Infatti, le cellule dendritiche allarmate dai loro Toll-like receptors reagiscono producendo sostanze infiammatorie e fagocitando l'intruso. Dopo averlo fagocitato, lo smontano letteralmente in pezzi per poi esporne alcune molecole (antigeni) sulla loro superficie in stretto contatto con il MHC-II la cui espressione viene ulteriormente stimolata dalle sostanze infiammatorie. Dopo essere state stimolate dai Toll-like receptors e aver fagocitato l'agente infettivo, le cellule dendritiche ritraggono i loro prolungament assumendo una forma rotondeggiante e entrano nei vasi linfatici per raggiungere il linfonodo più vicino dove "presentano" ai globuli bianchi il proprio MHC-II, alterato dalla presenza dell'antigene. Questi globuli bianchi sono linfociti che derivano dal timo ( per cui si chiamano linfociti T) e quando vengono in contatto fisico con le cellule dentritiche verificano la struttura molecolare del MHC-II per identificare la possibile presenza di un antigene estraneo. Il controllo viene eseguito da un recettore ( T cell receptor, TCR) che se non riconosce la struttura del MHC-II perché alterata dalla presenza della molecola estranea, scatena nel linfocita una serie di eventi che danno inizio alla risposta immunitaria vera e propria, diretta specificamente contro la molecola estranea. Di regola, in una risposta immunitaria si sviluppano due meccanismi per combattere l'agente infettivo: la produzione di anticorpi specifici che riconoscono e neutralizzano l'agente patogeno e/o i suoi prodotti e la formazione di particolari linfociti T (linfociti T citotossici) in grado di eliminare specificamente le cellule infettate. Gli anticorpi o immunoglobuline che circolano nei liquidi o umori corporei costituiscono la cosiddetta immunità umorale particolarmente importante per la difesa contro agenti infettivi come i batteri che stanno all'esterno delle cellule. Dai linfociti T citotossici, invece, deriva l'immunità cellulare efficace contro gli agenti patogeni intracellulari che infettano l'organismo entrando nelle cellule come fanno i virus. In pratica , l'immunità cellulare elimina dall'organismo le cellule infette e con esse il virus. Tuttavia, anche l'immunità umorale è molto importante contro le malattie virali in quanto gli anticorpi possono neutralizzare le particelle virali nel momento in cui, dopo essersi moltiplicati all'interno delle cellule, escono per infettarne altre e diffondere così l'infezione nell'organismo. L'azione degli anticorpi antivirali è anche alla base dell'efficacia dei vaccini ( vedi di seguito).

In ogni caso, la forza e l'efficacia di una reazione immunitaria dipendono, in ultima analisi, dal legame MHC-molecola estranea o antigene e quindi, dalla struttura molecolare delle proteine del MHC che a sua volta è strettamente individuale perché codificata nel DNA. Un ruolo importante lo giocano anche i geni dei Toll-like receptors la cui reazione infiammatoria più o meno intensa condiziona l'espressione del MHC-II. Ergo, individui diversi rispondono a uno stesso virus (o altro agente patogeno) con risposte immunitarie di differente vigore ed efficacia. Questo fatto ha importanti conseguenze sulla predisposizione a contrarre determinate infezioni e/o a guarire dalle stesse. Quindi, come nella maggior parte delle patologie infettive, nell'influenza la gravità della malattia non dipende solo dal tipo di virus ma anche dalla risposta immunitaria e infiammatoria dell'ospite. Nel senso che, contrariamente a ciò che si potrebbe pensare, se la risposta immunitaria fosse esageratamente vigorosa per eccessiva risposta dei Toll-like receptors e/o del MHC-II potrebbe provocare un'esagerata produzione di sostanze infiammatorie che aggraverebbero il quadro clinico causando serie e a volte letali conseguenze.

L'arma più efficace contro l'influenza è il vaccino. Solitamente il vaccino anti-influenzale è costituito da virus attenuati o inattivati. Per essere efficace però, il virus usato nel vaccino deve essere identico a quello da cui ci si vuole proteggere. Infatti, la reazione immunitaria suscitata dal vaccino ha come bersaglio principale le proteine H e N e deve quindi essere specifica. Quando un vaccino viene inoculato, le cellule dendritiche presenti nel sito dell'iniezione vengono attivate dalla presenza del virus e lo fagocitano. Dopo averlo fagocitato, lo "smontano" enzimaticamente per poi esporre alcune sue molecole in superficie in associazione con il MHCII. Nello stesso tempo migrano verso il linfonodo più vicino dove presentano le molecole virali ai linfociti T, attivandoli. Questi a loro volta allertano altri linfociti che avendo origine nel midollo osseo ( bone marrow) sono definiti linfociti B ( da bone marrow), Nel linfonodo, i linfociti B attivati, dopo qualche giorno si trasformano in cellule ovali più grandi chiamate plasmacellule che sono in grado di produrre le immunoglobuline (anticorpi) che riconoscono e legano in maniera specifica le proteine virali H e N. Gli anticorpi contro un tipo di proteina H o N non possono riconoscere proteine H o N di struttura diversa e questo spiega la necessità di usare per il vaccino lo stesso ceppo virale di cui si vuole prevenire il contagio. Tale prevenzione dipende dal fatto che gli anticorpi specifici si legano immediatamente alle proteine H e N impedendo l'ingresso del virus nelle cellule e, di fatto, lo scatenarsi dell'infezione. Dopo la vaccinazione, il tempo necessario perché si producano abbastanza anticorpi per un'efficace protezione è di almeno di due-tre settimane. Quindi, una persona vaccinata da pochi giorni é esposta al contagio e può contrarre la malattia come se non fosse stata vaccinata.